PSICONEUROIMMUNOLOGIA

La capacità intrinseca del nostro tessuto nervoso di modificare la propria struttura in funzione dell’apprendimento è fortemente influenzata dal network NeuroImmunoEndocrino.Con l’ausilio delle scienze omiche è oggi possibile determinare il grado di equilibrio/disequilibrio di tale assetto e generare di conseguenza un action plan da integrare a qualsiasi protocollo Neurofeedback per migliorarne l’efficacia.

La psiconeuroimmunologia (nota anche con l’acronimo PNEI), è la disciplina scientifica che studia le relazioni bidirezionali tra psiche e sistemi biologici (Ader, 2007).

Emersa dall’ intersezione di altre discipline più riduzionistiche, in essa convergono, all’interno di un unico modello integrato, conoscenze acquisite dall’endocrinologia, dall’immunologia e dalle neuroscienze.

Con la PNEI viene a profilarsi un modello di ricerca e di interpretazione della salute e della malattia che vede l’organismo umano come un’unità strutturata ed interconnessa, in cui i sistemi psichici e biologici si condizionano reciprocamente.

Nello specifico questa disciplina va ad identificare i meccanismi molecolari specifici attraverso cui i cambiamenti mente-corpo sono mediati. Oggi è nozione universalmente accettata che l’attività del sistema immunitario è soggetta ad uno stretto controllo neuroendocrino, e i prodotti delle cellule immunitarie, a loro volta, possono influenzare l'attività nervosa a livello sia centrale che periferico (Del Rey & Besedovsky, 2014). Tale cross-talk tra cervello e sistema immunitario è profondamente influenzato dagli stati mentali e dai fattori psicosociali (McEwen & Gianaros, 2010).

Questo nuovo paradigma getta le basi per prospettare nuovi approcci integrati alla prevenzione e alla terapia delle più comuni malattie, soprattutto di tipo cronico e, al tempo stesso, configura la possibilità di andare oltre la storica contrapposizione filosofica tra mente e corpo, nonché quella scientifica tra biologia e psicologia, superandone i rispettivi riduzionismi (Bottaccioli, 2018).

Glaser R. (2005) Stress-iduced immune dysfunction: implications for health Nat Rev Immunol. doi: 10.1038/nri1571.

STRESS E INFIAMMAZIONE

Un fattore importante capace di influenzare profondamente la rete PNEI è lo stress.

Lo stress si può definire come la risposta fisiologica dell’organismo, multisistemica e integrata, a qualsiasi esigenza, sia essa di natura biologica, emotiva o cognitiva (Fink, 2016).

La risposta da stress è ben interpretabile all'interno della cornice concettuale offerta dall'allostasi, un modello di regolazione predittiva degli stati fisiologici e comportamentali (Sterling, 2012). In sintesi, il termine allostasi si riferisce al complesso delle modificazioni coordinate dell’attività dei sistemi di regolazione dell’organismo in risposta a situazioni nuove e salienti, orchestrate da un’intricata rete di mediatori (cortisolo e catecolamine in primis, ma anche sistema nervoso autonomo, citochine e ormoni metabolici) che interagiscono reciprocamente fra loro e producono effetti non-lineari sugli organi bersaglio.

L'azione integrata di questi mediatori è finalizzata a promuovere la fitness dell’organismo e l’adattamento alle mutevoli situazioni ambientali. Il cervello è l’organo fondamentale nel modello allostatico. Avversità o eventi psicosociali interpretati come minacce all’integrità o al benessere dell’organismo innescano risposte multi-sistemiche coordinate dal cervello, atte a rendere temporaneamente l'organismo più adatto a fronteggiare le richieste imminenti: aumenta l'arousal corticale e il gating sensoriale; le risorse cognitive e motivazionali si focalizzano sullo stimolo perturbante; vigilanza e ansia aumentano in previsione del pericolo. Parallelamente, i sistemi endocrino e neurovegetativo inducono i profili di attività viscerale tipici delle situazioni d’emergenza e regolano di conseguenza la risposta immunitaria in senso pro-infiammatorio.

Benefiche e adattative a breve termine, quando eccessive e/o protratte, le risposte da stress possono avere effetti maladattativi di lunga durata, e produrre effetti progressivi e cumulativi di "usura" sui sistemi fisiologici coinvolti nell'allostasi capaci di influenzare negativamente le traiettorie di salute. (McEwen, 2017)

L’interazione bidirezionale tra stress e infiammazione è comprovata da numerose evidenze sperimentali ottenute su modelli animali e sull’uomo.

Svariati studi hanno dimostrato che individui cronicamente stressati, mostrano un aumento dei livelli ematici di CRP e un incremento della trascrizione dei geni dipendenti da NF-kB nei monociti circolanti (Weber, 2017). Altri studi stabiliscono che il disagio psicosociale cronico si associa ad un concerto di modificazioni epigenetiche nelle cellule immunitarie, tra cui l’iperattivazione di fattori di trascrizione che promuovono l’espressione di geni pro-infiammatori (NF-kB/Rel e GATA), la soppressione dei geni coinvolti nell'immunità innata (fattori di risposta all’interferone, IFN) e anomalie dell'espressione dei recettori dei glucocorticoidi, con conseguenti alterazioni della risposta allo stress. (Cole, 2014; Irwin & Cole, 2011). Questo profilo di risposta, definito “risposta trascrizionale conservata alle avversità" (conserved transcriptional response to adversity, CTRA), caratterizzato da aumento dell’espressione di geni pro-infiammatori e riduzione dell’espressione di geni correlati alla risposta antivirale e anticorpale, è stato tipicamente riscontrato in una varietà di condizioni avverse, come ad esempio basso stato socioeconomico (Gaye & al., 2017), isolamento sociale (Cole, 2015), diagnosi e terapia di malattie croniche caratterizzate da un elevato carico psico-emotivo, recidiva di tumore al seno (Antoni, 2016), sindrome da stress post-traumatico (Kohrt, 2016).

Se, come abbiamo visto, lo stress psicosociale è un potente regolatore dell'infiammazione a livello sia centrale che periferico, a loro volta i fattori infiammatori sistemici possono retroagire sul SNC e aumentare la reattività di strutture corticali e sottocorticali legate allo stress e al reward.

Un ricco corpus di dati ha documentato gli effetti dell'infiammazione sul cervello (Dantzer, 2008; Miller, 2016; Vidal 2020). Le citochine pro-infiammatorie e le rispettive cascate di segnalazione riducono a valle la disponibilità di monoammine, diminuendo sintesi e rilascio di serotonina, noradrenalina e dopamina e aumentandone la ricaptazione.

Attraverso gli effetti su astrociti e microglia, le citochine pro-infiammatorie aumentano inoltre il rilascio di glutammato e ne diminuiscono il reuptake, contribuendo ad un eccessivo spillover di quest’ultimo al di fuori della fessura sinaptica, il quale, tramite l’interazione con i recettori extrasinaptici, può portare ad eccitotossicità (Miller, 2016).

Infine l’aumento di concentrazione di citochine pro-infiammatorie a livello centrale attiva anche la via della kynurenina, che genera metaboliti neuroattivi, tra cui l'acido cinurenico e l'acido chinolinico, riducendo al contempo la produzione di fattori di crescita, come il fattore neurotrofico di derivazione cerebrale (BDNF), contribuendo ad un'interruzione della neurogenesi e, in ultima analisi, della plasticità sinaptica (Mittal, 2015).

Riassumendo, lo stress psicosociale può aumentare l'infiammazione e l'infiammazione può, a sua volta, causare o aggravare svariati disturbi psichiatrici o neurologici al pari di altri disturbi cardiovascolari e metabolici. Nel complesso, sempre più numerose e solide evidenze mostrano che gli eventi avversi della vita e lo stress cronico possono avere conseguenze fisiche e mentali capaci di influenzare notevolmente le traiettorie di salute per tutto l’arco della vita.

INFIAMMAZIONE E STILE DI VITA

Un fondamentale passo in avanti dell’epidemiologia moderna è dovuto alla scoperta di una forma modificata di reazione immunitaria che caratterizza le patologie croniche, definita infiammazione sistemica di basso grado o "metainfiammazione" (Reaven, 2005).

L'infiammazione classica rappresenta una reazione immunitaria acuta all'infezione o alla lesione. La metainfiammazione si differenzia da questa per i seguenti motivi (Libby, 2007):

• non comporta i classici sintomi dell'infiammazione (calor, dolor, rubor, tumor);
• presenta una più modesta amplificazione dei marcatori immunitari;
• provoca allostasi cronica, piuttosto che acuta;
• ha effetti sistemici e non lineari;
• i suoi antigeni sono meno evidenti come agenti estranei o organismi microbici. Vengono infatti meglio definiti come "induttori"(Egger, 2009b);
• sembra perpetuare, piuttosto che risolvere, una malattia (Straub, 2010).

La "metainfiammazione" in virtù della sua capacità di alterare il network PNEI, è oggi considerata il meccanismo alla base della maggior parte, se non di tutte, le forme di malattia cronica, comprese quelle del sistema nervoso (Libby, 2007). Queste evidenze hanno generato un grande sforzo da parte della comunità scientifica nella ricerca delle cause, o "induttori", di tale reazione.

Sono stati identificati svariati fattori che in aggregato causano uno stato di infiammazione cronica sistemica di basso grado, la quasi totalità di questi sono legati allo stile di vita occidentale.

I più studiati in assoluto sono i fattori legati alla dieta (Galland, 2010; Anand 2008; Egger&Dixon 2010), ma la letteratura è sempre più ricca di dati che riguardano anche fattori pro-infiammatori non strettamente alimentari (Egger&Dixon, 2011). Tra quelli legati alla dieta, troviamo l’eccessivo consumo di acidi grassi saturi (Jimenez-Gomez, 2009) e di acidi grassi trans prodotti industrialmente (Mozaffarian, 2006; Mozaffarian, 2009), un alto rapporto tra acidi grassi omega-6/omega-3 (Serhan, 2008; Simopoulos 2008; Calder, 2006), una bassa assunzione di acidi grassi PUFA omega-3 (He, 2009; Din, 2004), bassi livelli di vitamina D (Adorini, 2008; Nagpal 2005; Peterson 2008), vitamina K (Shea, 2008) e magnesio (Kim, 2010; Laires, 2004; Laires 2008) l'"endotossinemia" di una dieta ad alto contenuto di grassi a basso contenuto di fibre (Cani, 2010; Cani, 2009) il consumo di carboidrati ad alto indice glicemico e/o una dieta ad alto carico glicemico (Liu, 2002; Levitan, 2008), uno squilibrio tra i micronutrienti che compongono la rete antiossidante/pro-ossidante (Vertuani, 2004; Benzie, 2003; Pan, 2009) e un basso apporto di frutta e verdura (Holt, 2009).

Un fattore pro-infiammatorio fondamentale, solo indirettamente legato alla dieta, è l’alterazione del Microbiota intestinale (Clemente, 2018). Altri fattori non alimentari sono lo stress cronico (Garcia-Bueno, 2008; Black, 2002; Sheldon, 2012; Chrousos, 2009), il fumo (passivo) e l'inquinamento ambientale (Egger&Dixon, 2011), l'attività fisica insufficiente (Huffman, 2006; Petersen, 2005; Petersen, 2007; Roubenoff, 2007; Roubenoff, 2008; Handschin, 2008) e il sonno insufficiente (Simpson, 2007; Meier-Ewert, 2004; Irwin, 2008; Irwin, 2006; Mullington, 2010).

Dall’imponente mole di dati appena descritti appare evidente che la salute deve essere concepita come uno stato dinamico all’interno di uno spazio multidimensionale. L’assistenza sanitaria ha quindi il compito di dotarsi di protocolli d’intervento integrati che siano in grado di coniugare il rigore metodologico del metodo scientifico con la complessità di piani che plasmano l’essere umano.

Nello specifico Psicofisiologia e Psiconeuroimmunologia hanno tanti punti di contatto, sia sul piano epistemologico che clinico. L’integrazione di determinati protocolli d’intervento aumenterebbe significativamente sai la capacità diagnostica, che il potenziale terapeutico di entrambe le discipline.

Vediamo in dettaglio alcuni esempi.

IL RUOLO DELLA LIPIDOMICA DI MEMBRANA CELLULARE

“Per plasticità, nel senso ampio del termine, si intende il possesso di una struttura abbastanza debole da cedere a un’influenza, ma abbastanza forte da non cedere tutto in una volta…. La materia organica, in particolare il tessuto nervoso, sembra dotata di un livello straordinario di plasticità di questo tipo, cosicché possiamo senza esitazione affermare che i fenomeni di abitudine negli esseri viventi sono dovuti alla plasticità del materiale organico di cui sono composti i loro corpi”.

William James (1887) The laws of habit. The Popular Science Monthly, p. 434.

Secondo la letteratura esistente, la plasticità sinaptica, nella forma del potenziamento a lungo termine (LTP) è il meccanismo alla base dell'apprendimento associativo veicolato dal Neurofeedback (Sitaram, 2017). La plasticità sinaptica si riferisce specificamente alla modificazione, attività-dipendente, della forza o dell'efficacia della trasmissione del segnale tra sinapsi preesistenti (Citri, 2007).

La trasmissione sinaptica non è rigida ma può essere regolata. I meccanismi che possono modificare l’efficienza sinaptica sono molteplici:

• aumento del numero dei recettori postsinaptici;
• aumento dell’efficienza della risposta recettoriale;
• aumento della concentrazione del neurotrasmettitore nello spazio sinaptico (per maggiore rilascio o minore degradazione o inattivazione);
• meccanismi strutturali che conducono a efficace aumento della funzionalità di neurotrasmissione

In tutti questi meccanismi sono implicati i lipidi, una classe di molecole di cui è ricchissimo il SNC (Circa il 60% del peso secco del cervello e costituito da fosfolipidi), con ruoli sia strutturali che funzionali decisivi per l’omeostasi e il corretto funzionamento di tutto il sistema nervoso.

Per questo motivo oggi l’analisi lipidomica di membrana cellulare e la strategia nutrizionale/nutraceutica che ne deriva si pongono come importanti strumenti integrativi a qualsiasi protocollo neurofeedback.

L’importanza della membrana cellulare

La lipidomica è la disciplina che studia le molecole dei lipidi in modo “dinamico”, ovvero non solo comprendendo la struttura e la funzione, ma soprattutto seguendo i cambiamenti che si verificano durante il metabolismo cellulare, in condizioni fisiologiche o patologiche, e definendone i ruoli nell’ambito del complesso equilibrio funzionale di un organismo vivente.

(Ferreri & Chatgilialoglu, 2014)

La conoscenza dei lipidi, e quindi degli acidi grassi, componenti fondamentali della membrana cellulare, è una delle più antiche in ambito scientifico. Tuttavia dalla fine degli anni 90, è stato maggiormente compreso il ruolo funzionale dei lipidi nell’ambito del metabolismo cellulare, e come queste molecole riescano ad accompagnare costantemente tutti i cambiamenti fisici e chimici collegati alle varie fasi vitali di un organismo vivente.

Questo mosaico fluido, in cui le proteine e le altre molecole sono immerse, definisce lo spazio cellulare e il suo confine con l'ambiente extracellulare; ben lontana dal comportarsi come un “muro”, la membrana cellulare è la struttura attraverso cui avvengono tutte le comunicazioni e gli scambi utili alla vita cellulare, ed è considerata uno dei target più diretti e innovativi della moderna medicina molecolare. (Ferreri & Chatgilialoglu, 2015)

In particolare, quando si parla di lipidomica, è fondamentale specificare di quale campione o parte biologica si esaminano i lipidi, per capire quale sia la valenza diagnostica dell’analisi. La lipidomica di membrana si focalizza sulla membrana cellulare, che è indispensabile alla vita in quanto avvolge e delimita tutto il macchinario metabolico della cellula; la sua analisi permette il riconoscimento e la quantificazione dei grassi, (i fosfolipidi), in essa contenuti

Il punto di repere su cui si effettua l’analisi è la membrana dell’eritrocita maturo; Attraverso la lettura dei valori dell’analisi si ottengono importanti informazioni sullo stato del soggetto e sull’eventuale necessità di integrazioni alimentari o nutraceutiche, anche a supporto delle terapie mediche convenzionali.

Gli acidi grassi e il sistema nervoso

Il sistema nervoso centrale è il distretto con la più elevata richiesta energetica rispetto a tutti gli altri organi del corpo umano, con una concentrazione lipidica seconda solo a quella del tessuto adiposo. In dettaglio, la materia grigia è costituita principalmente da neuroni con un 40% di componente lipidica, mentre la materia bianca comprende il 50-70% di lipidi (Sastry, 1985).

È ormai chiaro che i lipidi di membrana svolgono ruoli essenziali nel cervello non solo come elementi strutturali, ma anche come molecole di segnalazione (Bazinet, 2014).

La distribuzione degli acidi grassi nel SNC è tessuto-specifica, con una prevalenza di acidi grassi monoinsaturi (MUFA) a livello della materia bianca e una maggioranza di acidi grassi polinsaturi (PUFA) nella materia grigia. I PUFA si dividono in due categorie: gli omega-6, con l'acido arachidonico (AA, 20:4) come rappresentante principale nel tessuto cerebrale, e gli omega-3, in cui si ha una netta prevalenza dell'acido docosaesaenoico (DHA, 22:6) a livello delle membrane del sistema nervoso centrale. (McNamara, 2007; McNamara 2009; Lacombe, 2018).

L'uomo non possiede gli enzimi necessari per le sintesi ex novo di DHA ed AA; In virtù di questo fatto sono considerati acidi grassi essenziali, per cui devono essere correttamente introdotti con la dieta, che quindi assume un ruolo cruciale per la prevenzione di squilibri a livello del sistema nervoso centrale (International Society for the Study of Fatty Acids and Lipids, 2004).

Il ruolo dei PUFA-omega3

I PUFA della serie omega-3 sono fondamentali per l'omeostasi ed il corretto funzionamento del sistema nervoso centrale.

Un numero crescente di informazioni suggerisce che le anomalie nel metabolismo degli acidi grassi possono avere un ruolo nei disturbi dello sviluppo neurologico e psichiatrico (Bourre, 2006). Diversi studi, ad esempio, hanno evidenziato una forte correlazione tra il cambiamento nella composizione ottimale di acidi grassi a livello della membrana neuronale e la fisiopatologia di alcune patologie psichiatriche, tra cui depressione (Lin, 2010), schizofrenia (Hoen, 2013; Fusar-Poli, 2012), o disturbi d'ansia (de Vries, 2016).

Parimenti, c'è una significativa mole di dati che dimostra che i PUFA omega-3 (EPA e DHA) e i metaboliti da essi generati hanno proprietà pro-salutari in questo contesto. Svariati studi evidenziano l’impatto positivo di EPA e DHA nella modulazione delle vie dopaminergiche e serotoninergiche nel trattamento della depressione (Bozzatello, 2016; Grosso, 2014). L'integrazione con EPA e DHA migliora il Q.I. di bambini in età scolare, oltre che le funzioni esecutive, le capacità visuo-percettive e la velocità di elaborazione (Portillo-Reyes, 2014). Altri studi dimostrano come l’integrazione di PUFA omega-3 negli adulti abbia effetti benefici sul piano cognitivo (Witte, 2014) e sulla demenza (Vauzour, 2017). È stato evidenziato anche un ruolo nella prevenzione alla psicosi negli adolescenti (Amminger, 2015) e nel trattamento del ADHD (Chang, 2018; Chang, 2019). I PUFA sono poi essenziali per lo sviluppo della retina, dei neuroni e del sistema immunitario del feto (Milte, 2011). Come già anticipato, queste classi di molecole oltre ad avere importanti ruoli strutturali (Rapoport, 2001), sono anche implicati in svariati percorsi di segnalazione cellulare.

EPA e DHA (e i relativi metaboliti) per esempio sono in grado di modulare l'infiammazione, anche a livello del SNC. Il DHA, nello specifico, influenza la risposta immunitaria tramite diversi meccanismi: limitando la proliferazione dei linfociti, sopprimendo la produzione di citochine pro-infiammatorie e riducendo l'attività delle cellule natural killer. (Palacios-Perez, 2010).

Infine, uno dei correlati dell'effetto dei PUFA omega-3 a livello centrale è un aumento della densità delle spine dendritiche (Sakamoto, 2007) che riflette una maggiore plasticità (Blanpied, 2004); altro meccanismo in grado dispiegare, almeno in parte, il potenziale neuroprotettivo dei PUFA omega-3 in varie malattie neurologiche e psichiatriche (Freeman, 2000).

Ruolo degli omega-3 PUFA nella plasticità sinaptica

Nell’ottica di un’integrazione tra Lipidomica e Neurofeedback training merita un approfondimento il ruolo dei lipidi nel funzionamento della sinapsi, l'unità strutturale e operativa di base per l'elaborazione e la memorizzazione delle informazioni nel cervello. La composizione lipidica della sinapsi è distinta dal resto delle membrane cellulari. I lipidi della membrana sinaptica sono fondamentali per la stabilizzazione e l'attività dei recettori dei neurotrasmettitori, il rilascio delle vescicole e la formazione e lo sviluppo delle sinapsi. Tra i lipidi con ruoli critici alla sinapsi, i PUFA sono gli attori principali per la sinaptogenesi, il mantenimento delle sinapsi e il loro funzionamento.

Diversi meccanismi possono spiegare come i PUFA influenzano la funzione sinaptica. In primo luogo, come elementi strutturali delle membrane plasmatiche, partecipano attivamente alla funzione e al trafficking mediato dalle proteine associate alla membrana (recettori, trasportatori, canali ionici, ecc.). (Di Miceli, 2020) In secondo luogo, i PUFA liberi vengono convertiti in mediatori bioattivi, che agiscono nella modulazione della neuroinfiammazione (Laye, 2018) e della neurotrasmissione (Bazan, 2001). Questa modalità di azione del PUFA è complessa e rimane poco compresa, essendo quindi ancora un intenso campo di ricerca. In terzo luogo, i PUFA sono precursori degli endocannabinoidi, che sono mediatori lipidici con funzioni essenziali nella neurotrasmissione e nella plasticità sinaptica (mocking, 2018).

L’ANALISI LIPIDOMICA DI MEMBRANA CELLULARE

Il paradigma della membrana cellulare del globulo rosso maturo (GRM), quale elemento fondamentale da esaminare per conoscere lo stato nutrizionale e metabolico degli individui è stato sviluppato da Lipinutragen, nata come spin off del CNR per diffondere l’applicazione delle conoscenze scientifiche sulla membrana cellulare ed utilizzare il profilo lipidomico come biomarcatore globale dello stato di salute.

ALTA SCIENTIFICITA’: CLUSTER di MEMBRANA e METODO ANALITICO

La scienza supporta la scelta del GRM come cellula rappresentativa delle condizioni di salute in quanto quella maggiormente prodotta dall’organismo (80% delle nuove cellule di ricambio prodotte ogni giorno). In particolare, la membrane del GRM è rappresentativa dello stato dei grassi presenti nell’organismo.

Lipinutragen con la guida dei ricercatori CNR, suoi fondatori, ha messo a punto l’originale processo di Laboratorio che parte dal campione di sangue da cui si effettua la selezione dei GRM, si isola la loro membrana e si estraggono i grassi, terminando poi con l’Analisi, ossia la determinazione della composizione in acidi grassi costituenti la membrana. Un processo analitico industriale caratterizzato dalla presenza dell’unica apparecchiatura robotica al mondo LNG-R1 in grado di eseguire, con affidabilità e ripetibilità, tutte le fasi di selezione cellulare, isolamento ed estrazione di membrana per l’ottenimento del campione su cui eseguire il profilo analitico di acidi grassi saturi, monoinsaturi e polinsaturi. Un Metodo analitico, MEM_LIP1, certificato secondo la norma UNI CEI EN ISO/IEC 17025:2018 da parte dell’ente unico per l’accreditamento, ACCREDIA.

Maggiori informazioni su: https://sinq.org/convenzione-lipinutragen/

I testi e le immagini oppotunamente contraddistinte sono pubblicate su autorizzazione e concessione di Lipinutragen S.r.l., per approfondimenti: www.lipinutragen.it. E' VIETATA QUALSIASI FORMA DI RIPRODUZIONE SENZA PREVIA AUTORIZZAZIONE DI LIPINUTRAGEN SRL.